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第二代家督 北条氏纲 继承了老父的遗志，将 北条氏 争霸天下的事业更加发扬光大。 首先， 北条氏纲 把居城从位于狭窄 伊豆半岛 上的 韮山城， 移到地势更为广阔的 小田原城， 并以此作为向四周扩张的基地。 1524年， 北条氏纲 策反了 扇谷上杉家 的重臣， 太田道灌 之孙 太田资高， 并利用其兵力夺下了名城 江户城。
1534年， 上总藩国 的领主 真里谷氏 甲斐 武田氏 的分支家爆发立嗣之争，兄弟俩 真里谷信隆 和 真里谷信广 为家督之位兵戎相见，杀得血流成河。 双方并积极请求外援， 欲置同父异母的兄弟死地而后快。 北条氏纲 应邀支持 真里谷信隆， 但作为 古河公方 分支的 小弓公方 将军 足利义明 却联合了 安房藩国 的 里见义尧 共同出兵呼应 真里谷信广。 真里谷信隆 在弟弟绝对优势的兵力前失败逃亡，但 小弓公方 和 里见氏 却不依不饶， 打算趁胜讨伐 真里谷信隆 的后台 北条氏。 第次国府台之战爆发。
1538年10月， 双方于 国府台 带大战。 北条氏纲 克服初期兵力不足的劣势， 利用奇袭战术偷袭了 小弓军 后翼。 小弓军 猝不及防， 阵势大乱。 足利义明 和弟弟 足利基赖 当场战死。 足利义明 死， 小弓公方 等同灭亡， 残党们亦树倒猢狲散， 纷纷托庇于 里见氏。 北条氏 再次以下克上， 灭了第二家“公方”， 果然是“大逆不道”！ 不久， 真里谷信广 也向 北条氏 投降， 真里谷信隆 复位。
北条氏 的不断壮大渐渐引起了周围各路诸侯的疑虑， 甚至包括有郎舅之亲的 今川氏， 以及 甲斐藩国 的 武田氏 都开始担心这来自东方的威胁。 1537年6月， 武田信虎 把女儿嫁给 今川义元， 名为两家结成秦晋之好， 实则结成条共同防御线， 遏制 北条氏 的扩张。 北条氏纲 当然不会坐视， 于是 北条氏 和 今川 武田 之间的战火不断。 与此同时， 被 北条氏 压迫得很惨的 扇谷上杉氏 竟然放弃前嫌， 携手宿敌 山内上杉氏， 共 古河公方， 齐对付 北条氏。 北条氏 暂时陷入了西面皆敌的窘境。
1541年7月19日， 北条氏纲 病逝， 传位与儿子 北条氏康， 是为 北条氏 第三代家督。 北条氏康 是继 北条早云 之后又位不世出的政治家， 军事家。 北条氏康 首先分析了当前形势， 明智地决定与 今川 武田 暂时休战。 在介人 武田信玄 的斡旋下， 三家达成停火协议。
与 今川 武田 两家的矛盾得到缓解， 北条氏康 终于能腾出手来对付两位“关东管领”加位“公方”的联盟了。 反正“下克上”的帽子已经戴定了， 干脆把这些所谓的“上”股脑都解决了吧！ 同样的， 上杉氏 联军听说 北条氏纲 新丧， 都觉得是重新夺回战略要地 河越城 的良机。 1545年9月， 扇谷上杉氏 家督 上杉朝定， 山内上杉氏 家督 上杉宪政， 古河公方 足利晴氏 三家共纠合8万大军， 浩浩荡荡杀奔 河越城。 由此揭开了战国时代 关东地区 最著名的战役： 河越城之战。
河越城 守将是有“地黄幡”之称的名将 北条纲成。 见联军来势汹汹， 而河越城 守军仅3000人， 形势十分不利， 北条纲成 除向 北条氏康 火速告急外， 便紧闭城门， 深沟高垒， 任由城外敌军百般挑衅， 就是坚守不战。 北条氏康 闻讯， 倒是想立刻驰援， 奈， 上杉朝定 同时连横了 骏河 的 今川义元， 安房 的 里见义尧 和 下总 的 千叶利胤 同时出兵， 从东西两方夹攻 北条氏。 北条氏-->>